A osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos (MRONJ) é uma complicação bucomaxilofacial grave associada ao uso de bisfosfonatos e de outros agentes antirreabsortivos, como o denosumabe, que constituem a base farmacológica no tratamento de doenças osteometabólicas, a exemplo da osteoporose na pós-menopausa [1], e no manejo de complicações ósseas de neoplasias malignas, como o mieloma múltiplo e as metástases ósseas [2,3]. A MRONJ é definida pela presença de osso exposto ou fístula que atinge o osso na região maxilofacial, persistente por mais de oito semanas, em pacientes que fazem ou fizeram uso de antirreabsortivos ou antiangiogênicos, sem radioterapia prévia na região. [2,3]. A cavidade oral, caracterizada pela elevada taxa de remodelação do osso alveolar, mucosa fina de revestimento e exposição contínua a um ambiente bacteriano complexo, torna as estruturas maxilares especialmente vulneráveis a esse efeito adverso [2,4].
A periodontite, doença inflamatória crônica e infecciosa, desempenha papel central nessa patogênese [4,5], atuando como reservatório persistente de patógenos anaeróbios e mediadores pró-inflamatórios. Além disso, é a principal responsável pela perda da viabilidade dentária e pela necessidade de exodontia, procedimento cirúrgico identificado como o gatilho traumático local mais frequentemente associado ao surgimento da necrose [5,6]. Evidências demonstram que a periodontite eleva em quase três vezes o risco isolado de MRONJ [6], apresentando efeito sinérgico quando associada a intervenções cirúrgicas [5,6]. Essa inter-relação impõe um dilema clínico: manter dentes com periodontite avançada perpetua um foco infeccioso que favorece o colapso ósseo local; contudo, exodontias ou cirurgias periodontais invasivas constituem o principal fator desencadeante da lesão osteonecrótica. [2,5,6]. O manejo é agravado por baixas taxas de encaminhamento pré-terapêutico, em que menos da metade dos pacientes recebe avaliação odontológica preventiva antes de iniciar os antirreabsortivos [7,8], e por divergências nas diretrizes quanto à utilidade e ao tempo ideal da suspensão temporária do medicamento (drug holiday) [8-10].
Comorbidades sistêmicas e terapias concomitantes modulam o risco individual. O uso simultâneo de corticosteroides, quimioterápicos, imunossupressores ou antiangiogênicos potencializa a inibição da remodelação óssea e a toxicidade tecidual [2,8,11]. Diabetes mellitus não controlado, doença renal crônica, artrite reumatoide, anemia, desnutrição e tabagismo associam-se de forma consistente a uma maior suscetibilidade [2,8,11]. A doença periodontal ativa é reconhecida como um dos principais fatores de risco locais e modificáveis para MRONJ [5,6,12], estando presente em 71% a 84% dos casos diagnosticados de osteonecrose [6,11]. Um estudo caso-controle conduzido por Kos [13] demonstrou que pacientes com MRONJ apresentavam condição periodontal substancialmente pior do que os controles usuários de bisfosfonatos sem osteonecrose: 65,79% do grupo afetado apresentava bolsas periodontais profundas (escores 3 e 4 do CPITN), contra 28,34% no grupo controle, além de menor quantidade de osso alveolar residual (73,1% versus 80,51%) e piores índices de higiene oral [13].
A interrupção temporária do antirreabsortivo (drug holiday) permanece como o ponto de maior divergência na literatura [2,8-10,14]. A elevada avidez dos bisfosfonatos pela hidroxiapatita e sua longa meia-vida terminal no esqueleto, podendo ultrapassar dez anos no caso do alendronato [1,8], fazem com que suspensões de curto prazo reduzam os níveis plasmáticos, mas não alterem significativamente a concentração no osso alveolar [2,8]. A American Dental Association (ADA) [9] e as diretrizes ASCO/MASCC/ISOO [10] não recomendam a suspensão rotineira do medicamento; a AAOMS [2], em 2014, sugeria pausa de dois meses antes e três meses após cirurgias invasivas em pacientes com mais de quatro anos de uso de bisfosfonato oral, mas, na atualização de 2022, reconheceu a falta de evidências de alta certeza e abandonou o período padrão fixo [8]. Park et al. [14], em estudo nacional sul-coreano com 152.299 pacientes osteoporóticos, observaram redução significativa do risco de MRONJ com suspensões superiores a 90 dias para o ibandronato; para o ácido zoledrônico, a redução só ocorreu com pausas superiores a um ano [14]. Contudo, a suspensão prolongada aumentou significativamente o risco de fraturas osteoporóticas por fragilidade [14]. A decisão deve, portanto, ser individualizada, ponderando o risco local de osteonecrose contra o risco sistêmico de fraturas, em estrita comunicação com o médico prescritor [8,14].
O manejo da MRONJ estabelecida baseia-se no estadiamento clínico da AAOMS [2]: pacientes em risco recebem acompanhamento preventivo, higiene oral e educação em saúde; no estágio 0 (sintomas inespecíficos, sem osso visível), indica-se manejo não cirúrgico, controle de infecção e alívio da dor; no estágio 1 (osso exposto assintomático, sem infecção de tecidos moles), requer-se bochecho com clorexidina a 0,12% e acompanhamento trimestral; no estágio 2 (osso exposto com dor, eritema, edema e infecção local), exige-se antibioticoterapia sistêmica, clorexidina e desbridamento superficial; no estágio 3 (exposição extensa, fratura patológica ou fístula extraoral), indica-se ressecção cirúrgica segmentar e reconstrução [2]. A literatura reflete uma evolução de paradigma: diretrizes antigas favoreciam uma abordagem estritamente conservadora [2], mas evidências recentes demonstram que a intervenção cirúrgica bem delimitada (ressecção marginal ou segmentar) com fechamento primário do retalho atinge altas taxas de cicatrização completa, superando a terapia não operatória a longo prazo [3,15,16]. Os concentrados plaquetários autólogos, especialmente a fibrina rica em plaquetas e leucócitos (L-PRF) e o plasma rico em fatores de crescimento (PRGF), surgem com forte respaldo biológico e clínico [17,18]: a aplicação de L-PRF no alvéolo pós-exodontia ou na loja cirúrgica pós-desbridamento atua como matriz tridimensional que libera fatores de crescimento (VEGF e TGF-beta), estimulando a neoangiogênese e a reepitelização mucosa [17,18]. Metanálises reportam taxas de sucesso e resolução das lesões de até 90% com concentrados plaquetários adjuvantes [17,18]. Outras terapias adjuvantes incluem laserterapia de baixa intensidade, ozonioterapia, irrigação com solução antisséptica e teriparatida sistêmica em pacientes não oncológicos, embora necessitem de ensaios clínicos randomizados de maior porte [15,17].
A análise integrada das evidências confirma uma profunda mudança de paradigma na compreensão da MRONJ [2,8]. Historicamente, a exodontia e outros procedimentos cirúrgicos invasivos foram interpretados como os principais gatilhos [2]; contudo, a literatura contemporânea demonstra de forma consistente que a doença periodontal crônica ativa não tratada atua como fator de risco independente, primário e modificável [5,6]. Do ponto de vista biológico, a bolsa periodontal profunda funciona como porta de entrada e reservatório contínuo de patógenos anaeróbios e endotoxinas [4,6]. Em tecidos ósseos expostos a antirreabsortivos de alta potência, com remodelação inibida e microvascularização comprometida, a infecção marginal e a inflamação crônica acentuam a apoptose de osteócitos e impedem o reparo, levando à osteonecrose mesmo na ausência de trauma cirúrgico [4,6]. Essa hipótese foi comprovada em modelos animais por Aghaloo et al. [4]. Epidemiologicamente, a periodontite isolada eleva em quase três vezes o risco de MRONJ (RR = 2,75) [6], com coortes registrando razões de risco (hazard ratio) de até 4,78 para gengivite e doença periodontal [5]; quando periodontite ativa e exodontia coincidem no mesmo sítio, o HR ajustado atinge 2,55 [5], sugerindo que a exodontia frequentemente representa o desfecho final do colapso periodontal e da infecção óssea subjacente pré-existente, e não o evento traumático isolado causador da lesão [5,6].
Outro achado central reside na superioridade dos programas de prevenção primária e manutenção continuada sobre consultas isoladas pré-tratamento [19-22]. Protocolos de acompanhamento longitudinal reduzem a incidência de MRONJ a níveis próximos de zero em certas coortes [21] e em até 80% em populações oncológicas de alto risco [20,22]. Estudos populacionais abrangentes, como os conduzidos por Kujanpää et al. [23], confirmam que o acompanhamento odontológico preventivo reduz drasticamente a necessidade de intervenções invasivas de emergência. O tratamento periodontal não cirúrgico (raspagem e alisamento radicular) consolida-se como o padrão-ouro de tratamento, sendo considerado seguro e eficaz para o controle da placa em todas as categorias de risco [9,10,12]. Além disso, relatos e revisões como a de Diniz-Freitas et al. [24] alertam para o surgimento de MRONJ em pacientes sob denosumabe mesmo em sítios submetidos à terapia periodontal não cirúrgica quando persiste infecção crônica prévia. Apesar disso, persiste uma severa lacuna assistencial, com taxas de encaminhamento pré-terapêutico inferiores a 50% [7,8], e estudos transversais revelam desconhecimento significativo entre os médicos prescritores sobre a importância da adequação bucal prévia [7,8]. Quanto ao drug holiday, a conduta deve ser encarada com extrema cautela [2,8-10,14]: pausas de curto prazo não reduzem substancialmente a concentração óssea do fármaco [1,8]; embora análises observacionais indiquem redução de risco com pausas superiores a 90 dias para ibandronato e um ano para o ácido zoledrônico [14], a interrupção prolongada acarreta risco sistêmico real de fraturas por fragilidade ou progressão de eventos oncológicos [14]. Por essa razão, diretrizes atualizadas da AAOMS (2022) abandonaram o período de pausa fixo, recomendando a individualização rigorosa em fórum multidisciplinar [8,14]. No manejo da MRONJ estabelecida, a postura estritamente conservadora cedeu espaço a intervenções cirúrgicas precoces bem delimitadas com fechamento primário do retalho [3,15,16], com o L-PRF atuando como matriz biológica adjuvante que alcança taxas de resolução de até 90% [17,18]. A qualidade global da evidência permanece majoritariamente observacional, com escassez de ensaios clínicos randomizados comparativos de grande porte [15,22], reforçando a necessidade de cautela e da condução de pesquisas pragmáticas e padronizadas no futuro [15,22].
A literatura científica permite concluir que a doença periodontal
representa um fator de risco local central, independente e modificável para a
MRONJ em usuários de bisfosfonatos e outros antirreabsortivos. O controle da
inflamação periodontal é, por si só, uma medida de prevenção primária
indispensável. O manejo odontológico deve fundamentar-se em cinco pilares
principais:
1. Triagem e Adequação Pré-Terapêutica: Avaliação clínica e radiográfica
completa antes do início da terapia antirreabsortiva, eliminação de focos
infecciosos, tratamento da doença periodontal ativa e extração de dentes
irrecuperáveis, garantindo período de cicatrização mucosa de 14 a 21 dias antes
da primeira dose [10,12,25]. A classificação da adequação odontológica prévia
proposta por Tsuboi et al. [25] reforça a relevância de categorizar e eliminar
focos infecciosos antes do início da medicação.
2. Manutenção Periodontal Continuada: Priorização da terapia periodontal não
cirúrgica (raspagem e alisamento radicular) e programas de manutenção periódica
(a cada 3-4 meses em oncologia e 6 meses em osteoporose), contraindicando
cirurgias invasivas em pacientes de alto risco [3,10,12].
3. Decisão Individualizada sobre o Drug Holiday: Recusa da suspensão rotineira
e indiscriminada da medicação, reservando a decisão para casos selecionados por
meio de comunicação entre cirurgião-dentista e médico prescritor, ponderando
risco local versus sistêmico [8,14].
4. Protocolos Cirúrgicos e Adjuvantes: Quando procedimentos invasivos forem
inevitáveis, adotar técnicas minimamente traumáticas, antibioticoterapia
profilática, clorexidina a 0,12%, fechamento primário do retalho e concentrados
plaquetários autólogos (L-PRF) [3,15,17,18].
5. Integração Interdisciplinar: Fortalecimento da comunicação entre
cirurgiões-dentistas, periodontistas, oncologistas, endocrinologistas e
reumatologistas, superando a lacuna de encaminhamento pré-terapêutico e
promovendo assistência continuada [7,8].
Embora o corpo de evidências respalde o impacto positivo da prevenção
periodontal continuada, lacunas metodológicas exigem a realização de estudos
controlados de aplicabilidade prática e multicêntricos. O fortalecimento de
diretrizes integradas permanece como a estratégia mais promissora para
assegurar o sucesso do tratamento osteometabólico ou oncológico, preservando a
saúde bucal, a função mastigatória e a qualidade de vida dos pacientes.
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