Estresse Oxidativo: Um elo biológico subestimado na patogênese da periodontite

 

 

 

 

A periodontite é uma condição inflamatória crônica de alta prevalência global que, quando não tratada, provoca a destruição progressiva dos tecidos de sustentação dentária. Sua patogênese resulta de uma interação complexa entre a microbiota subgengival e a resposta imune do hospedeiro (1). Nesse contexto, o estresse oxidativo destaca-se como um elemento crucial na progressão e agravamento da doença. Essa condição caracteriza-se por um desequilíbrio entre a produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (EROs) e a capacidade antioxidante do organismo, resultando em danos celulares e teciduais. Esse fenômeno promove a peroxidação lipídica e a oxidação proteica, processos que intensificam a resposta inflamatória local e aceleram a destruição dos tecidos de suporte periodontal (2). Embora as EROs sejam essenciais para processos fisiológicos, como sinalização celular e defesa imune, sua produção excessiva ou a falha dos mecanismos antioxidantes as torna prejudiciais (3). Na periodontite, a inflamação crônica e a presença de patógenos periodontais estimulam a produção de EROs por células imunes, como os neutrófilos, causando danos oxidativos a lipídios, proteínas e ao DNA dos tecidos periodontais (4). Esse quadro contribui não apenas para a destruição tecidual local, mas também possui implicações sistêmicas, associando a periodontite a outras condições de saúde (5). Com base em onze referências, esta análise crítica explora o papel do estresse oxidativo na periodontite, destacando consensos, divergências e lacunas na literatura, além de sugerir direções para futuras pesquisas e prática clínica.

O estudo dos biomarcadores de estresse oxidativo na periodontite é fundamental para compreensão dos eventos moleculares subjacentes à patogênese da doença. A literatura científica converge na identificação de produtos da peroxidação lipídica, danos ao material genético e modificações proteicas como indicadores relevantes da atividade oxidativa. O malondialdeído (MDA), produto final da peroxidação lipídica, é consistentemente reconhecido como biomarcador elevado em indivíduos com periodontite. Meta-análises comprovam o aumento significativo dos níveis sistêmicos de MDA em pacientes com periodontite crônica, quando comparados a indivíduos saudáveis (1, 2), evidenciando o acúmulo de danos oxidativos às membranas celulares. O MDA funciona tanto como marcador sistêmico quanto local, com elevações detectáveis no fluido crevicular gengival (FCG) e na saliva (6, 7). A relevância clínica do MDA é reforçada por evidências que o associam diretamente à progressão do dano periodontal, já que a terapia periodontal inicial promove redução significativa em seus níveis no FCG (5).

Além do MDA, outros produtos da peroxidação lipídica, como o 4-hidroxinonenal (HNE) e os isoprostanos, também estão associados à periodontite. Embora as evidências sobre o HNE sejam ainda limitadas, alguns estudos registram concentrações elevadas desse biomarcador em pacientes, especialmente fumantes. Os isoprostanos são reconhecidos como indicadores robustos de estresse oxidativo, apresentando níveis elevados em saliva e FCG que se correlacionam positivamente com a severidade da doença (6). Contudo, a literatura permanece heterogênea quanto à redução desses biomarcadores após a terapia, o que demanda investigações adicionais.

O dano oxidativo ao DNA, avaliado principalmente pelo biomarcador 8-hidroxideoxiguanosina (8-OHdG), também é um aspecto central. Um estudo recente observou concentrações salivares de 8-OHdG significativamente elevadas em indivíduos com periodontite em estágio III, com correlação positiva à severidade clínica (8). Outros estudos descreveram resultados semelhantes no FCG e na saliva, com redução do biomarcador após a terapia periodontal. No entanto, não foram identificadas diferenças significativas nos níveis séricos de 8-OHdG, sugerindo que o dano ao DNA é um evento predominantemente localizado nos tecidos periodontais, com repercussões sistêmicas menos evidentes (8).

O dano às proteínas, avaliado por biomarcadores como os grupos carbonila proteicos (CP) e os produtos de oxidação proteica avançada (POPA), é outro componente importante. A elevação dos níveis de CP está associada a maior comprometimento periodontal (6), enquanto os POPA apresentam correlação inconsistente com a gravidade da doença (6, 7). Além disso, há aumento concomitante de marcadores pró-inflamatórios e de estresse oxidativo em pacientes com periodontite, reforçando a estreita conexão entre inflamação e processos oxidativos (9). A análise integrada desses biomarcadores demonstra a complexidade do estresse oxidativo na periodontite, onde a agressão molecular atinge múltiplos componentes celulares e contribui para a destruição do periodonto.

O desequilíbrio redox na periodontite também se manifesta na redução da capacidade antioxidante total (CAt), que reflete a defesa global do organismo. Meta-análises indicam que a CAt sistêmica em indivíduos com periodontite crônica é significativamente inferior à de controles saudáveis (1, 2). Essa diminuição é observada também no FCG e na saliva, indicando comprometimento da defesa antioxidante local (6, 7). A avaliação de enzimas antioxidantes específicas, como superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx), revela um cenário complexo. Enquanto alguns estudos relatam redução da atividade de SOD e GPx na saliva, outros indicam aumento dessa atividade em tecidos gengivais, possivelmente refletindo uma resposta adaptativa do organismo ao estresse oxidativo (6, 7).

Portanto, restaurar o equilíbrio de oxirredução é fundamental no tratamento da periodontite, uma vez que a doença caracteriza-se por uma condição inflamatória diretamente ligada ao estresse oxidativo (10). A terapia periodontal não cirúrgica (TPNC) demonstrou efeitos positivos, reduzindo marcadores de estresse oxidativo no FCG e diminuindo marcadores pró-inflamatórios (5, 9). Contudo, a consistência e magnitude dessas melhorias variam, evidenciando a necessidade de pesquisas padronizadas para avaliar o impacto das terapias no equilíbrio redox.

Compreender os mecanismos moleculares que conectam o estresse oxidativo à patogênese da periodontite é essencial para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes. Pesquisas recentes demonstram que o estresse oxidativo não é apenas uma consequência, mas um fator ativo na progressão da doença, comprometendo a integridade celular e modulando a resposta inflamatória em um ciclo contínuo de dano (3, 4). Um dos principais mecanismos de produção de EROs na periodontite está relacionado à hiperatividade dos neutrófilos, que se tornam a principal fonte dessas moléculas no tecido periodontal. Essa produção excessiva de superóxido causa danos diretos às células e à matriz extracelular, além de amplificar a inflamação, desempenhando papel central na destruição óssea e ligamentar (6).

A interação com fatores de transcrição, como o FOXO1 (Forkhead Box-O1), evidencia a complexidade desses mecanismos. Essa proteína reguladora exerce papel central no controle do equilíbrio oxidativo, na resposta ao estresse e na proteção antioxidante celular. Observa-se que, em processos inflamatórios, especialmente na periodontite avançada, a expressão reduzida de FOXO1 está associada à menor capacidade de ativar as defesas antioxidantes, o que favorece o aumento do dano tecidual (8).

As repercussões da periodontite não se limitam à cavidade oral. O estresse oxidativo desempenha papel central na conexão entre a doença periodontal e a saúde sistêmica. A inflamação crônica, juntamente com a liberação de mediadores inflamatórios e EROs, pode afetar a saúde geral do indivíduo, associando a periodontite severa a aumento da inflamação sistêmica e do estresse oxidativo (11). Estudos reforçam essa associação, indicando que a periodontite pode contribuir para o desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis (1, 2). Nesse contexto, a terapia periodontal, ao controlar a infecção local, pode levar à redução significativa dos marcadores inflamatórios sistêmicos, destacando sua importância na modulação da saúde geral (5, 9). Embora os benefícios observados sejam promissores, a eficácia das terapias antioxidantes adjuvantes ainda é incerta e requer mais pesquisas para definição de diretrizes clínicas (7).

A proposta de considerar a periodontite como doença inflamatória de estresse oxidativo sugere que o tratamento deve ir além da remoção da placa bacteriana, incorporando estratégias para restaurar o equilíbrio redox (10). A integração de terapias direcionadas ao estresse oxidativo pode não só melhorar os resultados periodontais, como também reduzir o risco de comorbidades sistêmicas, representando avanço na abordagem integral da saúde do paciente (6, 7).

Em síntese, a análise dos artigos aponta a periodontite como uma doença inflamatória crônica profundamente associada ao estresse oxidativo. Esse desequilíbrio redox, evidenciado por biomarcadores como MDA e 8-OHdG, é parcialmente revertido pela terapia periodontal. Embora haja consenso quanto ao papel central do estresse oxidativo, persistem divergências quanto à sensibilidade dos biomarcadores e à eficácia de terapias adjuvantes, apontando para a necessidade de padronização metodológica e estudos longitudinais. Reconhecer a periodontite como doença de estresse oxidativo reforça a importância de abordagens terapêuticas integradas que visem restaurar o equilíbrio redox, proteger os tecidos periodontais e reduzir os impactos sistêmicos da doença.

 

Referências Bibliográficas

   

1             Liu Z, Liu Y, Song Y, Zhang X, Wang S, Wang ZJDM. Systemic oxidative stress biomarkers in chronic periodontitis: a meta‐analysis. Disease Markers. 2014;2014(1):931083.

2             Mohideen K, Chandrasekaran K, Veeraraghavan H, Faizee SH, Dhungel S, Ghosh SJDm. Meta‐Analysis of Assessment of Total Oxidative Stress and Total Antioxidant Capacity in Patients with Periodontitis. Disease markers. 2023;2023(1):9949047.

3             Zhang Z, Zheng Y, Bian X, Wang M, Chou J, Liu H, et al. Identification of key genes and pathways associated with oxidative stress in periodontitis. Front Cell Dev Biol. 2022;2022(1):9728172.

4             Bullon P, Giampieri F, Bullon B, Battino MJJoPR. The Role of Oxidative Stress in Periodontitis. Journal of Periodontal Research (2025): 1–22.

5             Hendek, M. K., Erdemir, E. O., Kisa, U., & Ozcan, G. (2015). Effect of initial periodontal therapy on oxidative stress markers in gingival crevicular fluid, saliva, and serum in smokers and non‐smokers with chronic periodontitis. Journal of periodontology. 2015; 86(2), 273-282.

6             Wang Y, Andrukhov O & Rausch-Fan, X. Oxidative stress and antioxidant system in periodontitis. Frontiers in physiology. 2017; 8:910.

7             Tóthová Lu, Celec PJFip. Oxidative stress and antioxidants in the diagnosis and therapy of periodontitis. Frontiers in physiology. 2017; 8:1055.

8             Gurbuz ES, Guney Z, Kurgan S, Balci N, Serdar MA, Gunhan MJCOI. Oxidative stress and foxo-1 relationship in stage III periodontitis. Clinical Oral Investigations 2024;28(5):270.

9             Borges Jr., Ivan, Moreira, Emília Addison Machado, Filho, Danilo Wilhem, de Oliveira, Tiago Bittencourt, da Silva, Marcelo Barreto Spirelle, Fröde, Tânia Silvia. Proinflammatory and oxidative stress markers in patients with periodontal disease. Mediators of Inflammation 2007;2007(1):045794.

10          Sczepanik FSC, Grossi ML, Casati M, Goldberg M, Glogauer M, Fine N, et al. Periodontitis is an inflammatory disease of oxidative stress: We should treat it that way. Periodontology 2000. 2020;84(1):45-68.

11         D’aiuto F, Nibali L, Parkar M, Patel K, Suvan J, Donos N. Oxidative stress, systemic inflammation, and severe periodontitis. Journal of Dental Research. 2010;89(11):1241-6

 

 

                                                                                        Orlando Cavezzi junior 

Endpoints em periodontia: da resposta clínica à satisfação do paciente

 

 

 

A periodontia é uma especialidade odontológica dedicada à prevenção, diagnóstico e tratamento das doenças que afetam os tecidos de suporte e sustentação dos dentes. Seu objetivo final é a preservação da dentição natural, funcional e esteticamente aceitável ao longo da vida do paciente. Historicamente, o sucesso terapêutico em periodontia foi definido por parâmetros clínicos objetivos relacionados à resolução do processo inflamatório. Atualmente, esse conceito vem sendo reformulado em função dos avanços tecnológicos, do maior entendimento dos mecanismos biológicos da doença e da incorporação da perspectiva do paciente como componente essencial da avaliação clínica (1). Se antes a eliminação de bolsas periodontais era o principal indicador de um tratamento bem-sucedido, hoje a discussão se expande para incluir a estabilidade a longo prazo, a manutenção de dentes antes considerados "sem esperança" e a qualidade de vida relacionada à saúde bucal (QVrSB) como desfechos fundamentais (2, 3).

 

A definição de endpoints adequados, tanto em ensaios clínicos quanto na prática clínica, representa um desafio persistente. Embora a literatura periodontal apresente um volume expressivo de estudos baseados em múltiplos desfechos, essa diversidade, em vez de consolidar consensos, frequentemente evidencia a ausência de uniformidade quanto ao que realmente configura um benefício clínico significativo para o paciente (4). A diversidade de intervenções com resultados favoráveis, ancorados em diferentes métricas, suscita questionamentos quanto à validade e à relevância clínica dos desfechos documentados. A distinção fundamental entre endpoints substitutos, como a redução da profundidade de sondagem (PS) ou o ganho de nível de inserção clínica (NIC), e endpoints verdadeiros, como a sobrevivência do dente, a ausência de dor e a satisfação do paciente, representa o eixo central do debate (4-6). Enquanto os endpoints substitutos são essenciais para ensaios exploratórios, por serem mais fáceis e rápidos de medir, eles podem ser enganosos e não se traduzir necessariamente em benefícios reais e perceptíveis para o paciente (4).

 

A dependência de desfechos substitutos na pesquisa periodontal tem levantado preocupações significativas. Historicamente, a falta de uma base científica rigorosa para a medição da periodontite resultou em mudanças de opinião sobre quais medidas deveriam ser usadas para avaliar a eficácia do tratamento periodontal e como interpretar as mudanças. Essa inconsistência pode levar a interpretações subjetivas da significância clínica de pequenas diferenças em medidas como a profundidade de sondagem (4). Além disso, a maioria dos ensaios clínicos randomizados (ECRs) em periodontia utiliza desfechos substitutos, como as mudanças médias na profundidade de sondagem (PS) ou no nível de inserção clínica (NIC), como variáveis de desfecho primárias. No entanto, esses parâmetros nem sempre refletem a remissão ou o controle da doença na experiência clínica do paciente, nem indicam benefícios tangíveis para ele (7). A ausência de evidências de que as medidas de sondagem periodontal após o tratamento são tangíveis para o paciente reforça a necessidade de reavaliar a relevância desses desfechos (2).

 

Diante dessas limitações inerentes aos desfechos substitutos, a pesquisa em periodontia tem, mais recentemente, direcionado sua atenção para medidas de resultados relatados pelo paciente (PROMs) e a Qualidade de Vida relacionada à Saúde Bucal (QVrSB). Os PROMs são medidas de qualquer aspecto do estado de saúde de um paciente que vêm diretamente do próprio paciente, sem interpretação de um clínico (8). Eles são considerados desfechos verdadeiros, pois medem a percepção do paciente sobre o tratamento e seus resultados (6). A QVrSB, em particular, é um conceito multidimensional que reflete o impacto da saúde bucal na vida diária e no bem-estar geral, abrangendo aspectos físicos, psicológicos e sociais (3). Embora o alcance de desfechos clínicos tradicionais nem sempre se traduza em uma melhoria perceptível na QVrSB a longo prazo, queixas funcionais e estéticas, como a migração dentária autorreferida, têm sido associadas a uma pior QVrSB (3). A inclusão da percepção e satisfação do paciente com o tratamento é fundamental para uma avaliação mais abrangente do sucesso terapêutico (1).

 

A perda dentária é inquestionavelmente um desfecho verdadeiro, representando um evento de grande impacto na vida do paciente e um dos objetivos primários da terapia periodontal (4, 5). No entanto, sua utilização como desfecho primário em ensaios clínicos randomizados é desafiadora devido à sua natureza infrequente e à necessidade de acompanhamento de longa duração para sua observação, que pode variar de 5 a 10 anos (5). Além disso, a perda dentária espontânea é rara, e a maioria das perdas observadas resulta de decisões clínicas de extração, que podem não ser padronizadas entre os profissionais (7). A complexidade da perda dentária como desfecho é ainda maior, pois sua ocorrência é influenciada não apenas pela progressão da periodontite, mas também por crenças culturais, características socioeconômicas, variáveis comportamentais e a filosofia de cuidado odontológico (5). Apesar dessas dificuldades, estudos longitudinais demonstram que a taxa de perda dentária pode ser minimizada com a terapia periodontal adequada, e dentes previamente considerados sem esperança podem ser mantidos a longo prazo com saúde e função (1). Contudo, a mera obtenção de desfechos clínicos específicos após o tratamento periodontal ativo nem sempre se traduz em uma diferença observável na perda dentária por razões periodontais a longo prazo (9).

 

Em resposta à necessidade de desfechos mais claros e clinicamente relevantes, o conceito de Treat-to-Target (TtT), isto é, tratar para atingir uma meta, tem ganhado destaque na periodontia. Este conceito propõe tratar uma doença até que um alvo clínico ou laboratorial predefinido seja alcançado (7). Na periodontia, a estabilidade do nível de inserção clínica e a redução da profundidade de sondagem são metas importantes. Pacientes com uma baixa proporção de bolsas residuais profundas após a terapia periodontal ativa demonstram maior probabilidade de estabilidade do nível de inserção clínica ao longo do tempo (2). Especificamente, bolsas rasas (≤4 mm) sem sangramento à sondagem e menos de 30% de sítios com sangramento são consideradas a melhor garantia de estabilidade periodontal (2). Um endpoint clínico proposto para o TtT é ter ≤4 sítios com profundidade de sondagem ≥5 mm após o tratamento periodontal ativo (7, 10). A presença de um percentual elevado de sítios com sangramento à sondagem (>10% e >20%) após o tratamento tem sido associada a um risco aumentado do paciente não manter o endpoint TtT em 1-2 anos (7). Diversos endpoints clínicos têm sido comparados, incluindo aqueles propostos pela Federação Europeia de Periodontologia (EFP), que estabelecem limiares rigorosos para definir o sucesso do tratamento (3, 9). Esses critérios estão associados a menor risco de progressão da doença e de perda dentária, fortalecendo a conexão entre a intervenção terapêutica e o desfecho verdadeiro em longo prazo.

 

A busca por desfechos mais precisos e preditivos tem levado à investigação de biomarcadores e à proposição de desfechos compostos. Biomarcadores inflamatórios têm se mostrado úteis na avaliação da resposta ao tratamento periodontal, destacando-se a Surfactant Protein D (PL-SP-D), detectável no plasma. Evidências recentes indicam que níveis plasmáticos mais elevados de PL-SP-D no início do tratamento estão associados a maior probabilidade de alcançar desfechos clínicos favoráveis após as etapas iniciais da terapia periodontal, como controle de placa, raspagem e alisamento radicular. Além disso, a intervenção periodontal pode reduzir os níveis circulantes de PL-SP-D, refletindo não apenas a melhora local dos parâmetros periodontais, mas também a modulação da inflamação sistêmica. Assim, a PL-SP-D apresenta-se como um biomarcador promissor tanto para monitoramento quanto para predição da resposta terapêutica, fortalecendo a relação entre intervenção clínica e desfechos de longo prazo (10). Além dos biomarcadores, a utilização de desfechos compostos representa uma abordagem promissora, especialmente em terapias regenerativas periodontais. Esses desfechos combinam parâmetros clínicos, como o ganho de nível de inserção clínica (CAL), com parâmetros radiológicos, como o ganho ósseo linear ou o preenchimento ósseo percentual. A vantagem dos desfechos compostos reside na sua capacidade de avaliar os efeitos benéficos tanto nos tecidos duros quanto nos tecidos moles do periodonto, oferecendo uma visão mais completa da eficácia do tratamento quando nenhum desfecho único se mostra superior (11).

 

A instrumentação subgengival mecânica é reconhecida como uma ferramenta eficaz para o controle da infecção em pacientes com periodontite, sendo fundamental para alterar o ambiente ecológico subgengival e suprimir a inflamação dos tecidos moles. A eficácia dessa intervenção é demonstrada independentemente do tipo de instrumento ou do modo de aplicação, ressaltando seu papel central na terapia periodontal não cirúrgica. Contudo, o conceito de sucesso em periodontia é evolutivo e intrinsecamente ligado às ferramentas terapêuticas disponíveis e aos avanços tecnológicos. Com o progresso das modalidades de tratamento, dentes que antes seriam considerados sem esperança podem agora ser tratados e mantidos por longos períodos, com saúde, função e, crucialmente, satisfação do paciente (1). Isso sublinha a transição de uma visão puramente clínica para uma abordagem mais holística, onde os desfechos ideais da terapia devem ser clinicamente significativos e proporcionar benefícios tangíveis e perceptíveis pelo paciente (12).

 

A periodontite demanda avaliação abrangente da eficácia terapêutica, exigindo evolução contínua na escolha de desfechos. Para além das medidas clínicas tradicionais, torna-se essencial integrar desfechos clinicamente relevantes e centrados no paciente, como perda dentária, QVrSB e PROMs. Assim, estratégias como a abordagem TtT, o uso de biomarcadores e desfechos compostos oferecem perspectivas promissoras para refinar a avaliação. Nesse sentido, pesquisas futuras devem priorizar desfechos que, além de comprovar o sucesso biológico, traduzam-se em benefícios concretos para a qualidade de vida dos pacientes, alinhando ciência e necessidades clínicas.

 

 

Referências Bibliográficas 

 

1       Pini Prato GP, Di Gianfilippo R, Wang HL. Success in periodontology: an evolutive concept. Journal of Clinical Periodontology  2019; 46(8):840-5.

2      Loos BG, Needleman I. Endpoints of active periodontal therapy. Journal of Clinical Periodontology 2020; 47(S22):61-71.

3        Bumm CV, Gaenesch S, Nagler F, Frasheri I, Schwendicke F, Pitchika V, et al. Endpoints of Periodontal Therapy in Elderly Patients with Stage III/IV Periodontitis and Their Oral Health–Related Quality of Life Following 10 Years of Supportive Periodontal Therapy. Journal of Clinical Periodontology 2025; 52(10):1398-1409.

4        Hujoel PP. Endpoints in periodontal trials: the need for an evidence-based research approach. Journal of Periodontology  2004; 36(1):196-204.

5        Hujoel P, DeRouen T. A survey of endpoint characteristics in periodontal clinical trials published 1988–1992, and implications for future studies. Journal of Clinical Periodontology 1995; 22(5):397-407.

6      Shah EB, MoDi BB, Shah MA, Dave DHJJoC. Patient centered outcomes in periodontal treatment-An evidenced based approach. Journal of Clinical Diagnostic Research. 2017; 11(4): ZE05-ZE07.

7        Feres M, Retamal-Valdes B, Faveri M, Duarte P, Shibli J, Soares GMS, et al. Proposal of a Clinical Endpoint for Periodontal Trials: The Treat-to-Target Approach. Journal of the International Academy of Periodontology 2020; 22(2):41-53.

8      Pannuti CM, Costa FO, Souza NV, Retamal-Valdes B, Costa AA, Susin C, et al. Randomized clinical trials in periodontology: focus on outcomes selection. Journal  Brazilian Oral Research 2021; 35 (supp2):e100.

9        Schröder M, Buchinger M, Dahmer I, Eickholz P, Petsos H. Clinical Treatment Endpoints After Active Periodontal Treatment and 10 Years of Supportive Periodontal Care: A Retrospective Cohort Study. Journal of Clinical Periodontology 2025; 52(10):1386-1397.

10        Werner N, Frasheri I, Heck K, Scalia C, Pitchika V, Summer B, et al. A Study Into Systemic and Oral Levels of Proinflammatory Biomarkers Associated With Endpoints After Active Non‐Surgical Periodontal Therapy. Journal of Clinical Periodontology 2025; 52(2):188-98.

11        Lynch SE, Lavin PT, Genco RJ, Beasley WG, Wisner‐Lynch LA. New composite endpoints to assess efficacy in periodontal therapy clinical trials. Journal of Periodontology 2006; 77(8):1314-22.

12       Suvan J, Leira Y, Moreno Sancho FM, Graziani F, Derks J, Tomasi C. Subgingival instrumentation for treatment of periodontitis. A systematic review. Journal of Clinical Periodontology  2020;47:155-75.

Orlando Cavezzi Junior